靶向新藥徹底改變部分GIST患者無藥可治的現狀

受訪專家

葉穎江

北京大學人民醫院 胃腸外科主任

教授、主任醫師、博士生導師

中國醫師協會肛腸外科醫師分會副會長

中國臨床腫瘤學會（CSCO)胃腸間質瘤專業委員會主任委員

中國抗癌協會胃腸間質瘤專業委員會副主任委員

中國醫師協會外科醫師分會多學科協作組醫師委員會主任委員

中國醫師協會外科醫師分會結直腸外科醫師委員會副主任委員

中國醫師協會結直腸腫瘤專業委員會器官功能保護學組主任委員

中國老年腫瘤專業委員會胃腸腫瘤分會副主任委員

中國研究型醫院學會消化道腫瘤專業委員會副主任委員

中國研究型醫院學會機器人與腹腔鏡外科專業委員會副主任委員

在中國，每年約有2-3萬患者被確診為胃腸道間質瘤（GIST）1。這是一種罕見的腫瘤，約占所有胃腸道惡性腫瘤的0.1%-3%，以胃和小腸發病最為常見2。相比肺癌、胃癌、腸癌等廣為人知的“流量”癌種，胃腸道間質瘤的知曉度和關注度較低，大眾及患者對常見癥狀、治療模式及療效了解并不全面。

“胃腸道間質瘤首診時約有1/5患者已是晚期1，而現有的治療方案對晚期患者療效并不理想，尤其對于攜帶某些特定基因突變的患者來說效果甚微。” 北京大學人民醫院胃腸外科主任、CSCO GIST專委會主委葉穎江教授指出，“令臨床醫生和患者感到欣喜的是，近年來基因測序技術和精準靶向療法的研究深入，為胃腸道間質瘤的治療模式和臨床療效帶來了眾多突破。”

近日，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南發布了最新版本，在胃腸道間質瘤治療方面更新了多個重要推薦。葉穎江教授表示，國內外專家對此都十分關注，尤其在針對胃腸道間質瘤常見基因突變方面，首款精準靶向新藥（avapritinib）已被列為推薦治療方案，標志著胃腸道間質瘤治療正式步入靶點驅動的治療模式，從而改變部分胃腸道間質瘤患者無藥可治的歷史！

90%胃腸間質瘤發病與基因突變有關，權威指南推薦基因檢測指導治療方案

據葉穎江教授介紹，在首次診斷的胃腸間質瘤患者中，約有20%~30%的患者已發展為晚期，有11%～47%的患者已發生肝和腹腔轉移1，這是由于大多數胃腸道間質瘤患者直到病程后期才會出現明顯的消化道癥狀，許多病人是通過體檢或其他手術時偶然發現。因此，“早診早治”十分重要，如出現不明原因的胃腸道疼痛或不適、腹部包塊或是消化道出血、穿孔、貧血等癥狀時，務必引起重視，及時就醫進行必要診斷1 。”

隨著近年來對腫瘤發病機制的不斷探索，研究表明特定基因突變或許正是導致胃腸道間質瘤的“罪魁禍首”。數據顯示，大約90％的胃腸道間質瘤的發生與KIT或PDGFRA基因的突變導致的細胞生長失調有關。而這兩類突變又可進一步分為不同的亞型。以PDGFRA突變為例，最常見的為外顯子18突變，根據其突變位點不同又可細分為D842V和其它罕見突變。

“KIT和PDGFRA這兩個驅動基因的重要發現，不僅指導了胃腸道間質瘤的臨床研究方向，更奠定了臨床治療模式將逐步從傳統的一、二、三線方案，向以靶點驅動的治療模式轉移。“葉穎江教授表示，”目前包括NCCN、ESMO、CSCO等中外各大指南均一致強烈推薦，胃腸道間質瘤患者在進行靶向藥物治療前應進行基因分子檢測。”

客觀緩解率(ORR)達84%的靶向新藥獲指南推薦，讓這部分無藥可治的患者進入胃腸道間質瘤精準治療時代

在過去的20年中，胃腸道間質瘤的治療雖已形成以外科手術和靶向治療的綜合體系，但藥物治療的進展仍停留在十年前。1

直到2020年初，全球首款用于治療針對攜帶PDGFRA 18外顯子突變（包括D842V突變）的晚期胃腸道間質瘤精準靶向新藥avapritinib在美國獲批上市的消息傳來，讓國內臨床醫生與患者都為之欣喜。“Avapritinib這樣針對特定位點突變的精準靶向藥物面世，讓胃腸道間質瘤終于開啟了精準治療時代。”葉教授表示。

而在最新的NCCN指南（2019年V6版）中，這款剛剛在美獲批的新藥就已進入了指南，被作為2A類推薦用于治療針對PDGFRA外顯子18突變（包括D842V突變）的晚期胃腸道間質瘤患者。

對于NCCN指南的這一“火速”推薦，葉教授認為這與其突出的療效數據有關。據了解，目前國內晚期治療方案主要為依次使用酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），但療效不佳。以PDGFRA外顯子18 D842V突變為例，在一個32例患者的回顧性研究中顯示這類患者對現有已批準的TKI藥物均不敏感，客觀緩解率（ORR）為0%3。除了D842V之外，既往已批準的GIST治療藥物對于其它罕見的PDGFRA外顯子18突變療效也并不理想。“而avapritinib在PDGFRA18突變（包括D842V突變）的晚期GIST患者中ORR達 84%，且耐受性良好，中位無進展生存期（PFS）尚未達到4，這樣的療效數據可以說是前所未有的。”葉教授表示。

四線治療也獲指南力薦，TKI耐藥患者有新希望

實際上，針對繼發性耐藥突變和原發難治性突變的患者，長期以來更缺乏有效的治療手段，存在著大量未被滿足的迫切需求。值得一提的是，avapritinib在既往接受過TKI治療的四線胃腸道間質瘤患者中，也有突破性的療效表現，ORR達22%，無進展生存期3.7個月。盡管其四線治療尚在FDA審批階段，基于上述療效數據，此次NCCN指南更新也已將其作為2A類推薦藥物，用于作為GIST在伊馬替尼，舒尼替尼和瑞戈非尼耐藥后的四線治療選擇。

對此，葉穎江教授表示，這樣的前瞻性推薦說明avapritinib在四線治療的潛力已在國際上獲權威肯定，對于國內指南制定而言，也具有很大的參考意義。

“作為臨床醫生，我很期待avapritinib這樣具有突破性療效的新藥能為更多患者帶來長期生存的希望。”葉穎江教授說到，“當然，對于精準靶向治療來說，最重要的是確定患者是否存在特定靶點表達。正如NCCN指南所推薦，患者在接受靶向治療前需接受基因檢測，對癥下藥，才能達到精準高效的治療目的。我們希望胃

腸道間質瘤未來也能和肺癌一樣，基因檢測變成一個常規的前置操作。”

參考文獻：

1. 周巖冰. 胃腸道間質瘤的診斷與治療現狀[J]. 中華普通外科雜志, 2017, 032(007):549-552.

2. Søreide K et al. Cancer Epidemiol. 2016;40:39-46.

3. Cassier PA, Fumagalli E, Rutkowski P, Schoffski P, Van Glabbeke M, Debiec-Rychter M, et al. Outcome of patients with platelet-derived growth factor receptor alpha-mutated gastrointestinal stromal tumors in the tyrosine kinase inhibitor era. Clin Cancer Res. 2012;18(16):4458-64.

4. Heinrich. ASCO 2019. Abstr 11022

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