2019年，一篇名為《我在美國(guó)治肺癌》的日志在癌友圈火了起來(lái)。文中患者的詳盡記述不僅給許多“同病相憐”的國(guó)內(nèi)外肺癌患者帶來(lái)了共鳴，更帶來(lái)了對(duì)患者參加的臨床試驗(yàn)中所服用的那顆“救命藥丸”的巨大關(guān)注，盼望它能為“康復(fù)”帶來(lái)新希望。

這顆“救命藥丸”正是是美國(guó)Blueprint Medicines公司開(kāi)發(fā)的一款精準(zhǔn)靶向、在研口服藥物pralsetinib（此前名為“BLU-667”），專門針對(duì)致癌性RET（rearranged during transfection）重排的多種腫瘤。近日，這款備受矚目的在研藥物又傳來(lái)了多個(gè)好消息，它已經(jīng)在美國(guó)正式完成上市滾動(dòng)申請(qǐng)，有望獲批用于經(jīng)含鉑化療的RET融合非小細(xì)胞肺癌患者的治療。此外，其治療RET突變的甲狀腺髓樣癌也獲得了令人振奮的臨床數(shù)據(jù)。據(jù)悉，這款藥物的臨床試驗(yàn)正由國(guó)內(nèi)的創(chuàng)新藥企基石藥業(yè)在中國(guó)開(kāi)展，期待能造福更多國(guó)內(nèi)患者。

罕見(jiàn)的RET基因融合突變，卻是多種癌癥的“元兇”

隨著全球基因檢測(cè)技術(shù)的不斷發(fā)展，大家對(duì)于疾病的“特性”有了新的認(rèn)知。不同基因點(diǎn)變異，使同種癌癥有了“不同性”的特征。上文提到的RET基因突變，就是甲狀腺髓樣癌的主要致病驅(qū)動(dòng)基因之一，也會(huì)出現(xiàn)在少部分非小細(xì)胞肺癌患者中。

甲狀腺髓樣癌是甲狀腺癌中較少見(jiàn)的類型，發(fā)病率約占甲狀腺癌的2%-4%1，其惡性程度較高，早期癥狀隱匿，很多患者確診時(shí)已經(jīng)發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，甚至已累及身體其它重要部位，即使經(jīng)過(guò)多次手術(shù)仍無(wú)法徹底清除腫瘤細(xì)胞，晚期患者療效不佳，五年生存率僅有28% 1。值得注意的是，在甲狀腺髓樣癌患者中，約60%發(fā)現(xiàn)了RET基因突變，在晚期患者中的比例更高達(dá)90%2。多種臨床研究已證明，能否有效抑制RET對(duì)于甲狀腺髓樣癌患者至關(guān)重要，預(yù)示著精準(zhǔn)治療在這類患者中將“大有可為”。

相比甲狀腺髓樣癌，肺癌中RET基因融合更為罕見(jiàn)，在所有晚期非小細(xì)胞肺癌患者中約占1%-2%3，生存時(shí)間較短，常見(jiàn)有腦轉(zhuǎn)移。在非吸煙的肺腺癌和鱗癌患者中都存在RET基因融合突變。另外，肺癌是我國(guó)發(fā)病率排名第一的惡性腫瘤，每年有70余萬(wàn)新患者確診4，其中約85%為非小細(xì)胞肺癌5。因此，實(shí)際上我國(guó)攜帶RET基因融合的非小細(xì)胞肺癌患者人群廣泛，對(duì)更高效、精準(zhǔn)新藥的需求更迫切。

從數(shù)據(jù)上看，雖然RET基因突變的患者在整體癌癥患者中占比很低，但這種患者疾病進(jìn)展往往迅速，晚期患者預(yù)后不樂(lè)觀。因此，建議治療有甲狀腺髓樣癌家族史、肺癌家族史的人群提高警惕，定期進(jìn)行預(yù)防性篩查，盡量做到“早診早治療“。同時(shí)，也建議無(wú)論確診為肺癌還是甲狀腺癌患者都需要進(jìn)行分子診斷和基因檢測(cè)，以更好對(duì)患者進(jìn)行基因分型，實(shí)施精準(zhǔn)靶向治療。

抑制RET，“精準(zhǔn)靶向治療”實(shí)現(xiàn)生存突破

近年來(lái)創(chuàng)新藥物、創(chuàng)新療法不斷問(wèn)世，多種癌癥治療都有了突破，甚至使少數(shù)晚期患者可達(dá)到長(zhǎng)期“帶瘤生存，帶瘤善存”。然而，對(duì)如RET這類罕見(jiàn)基因突變癌癥患者的治療，卻仍然沒(méi)有獲批的精準(zhǔn)靶向藥物。

以甲狀腺髓樣癌為例，對(duì)于無(wú)法手術(shù)或復(fù)發(fā)晚期患者，目前主要采取放化療和靶向治療（即TKI抑制劑）6。但現(xiàn)有TKI抑制劑均為多靶點(diǎn)，不能實(shí)現(xiàn) “精準(zhǔn)打擊”，有效率約28%-45%7-8，副作用較大，容易產(chǎn)生耐藥等問(wèn)題。因此，能否精準(zhǔn)高效抑制RET突變，提高緩解率和疾病控制率對(duì)患者的生存預(yù)后至關(guān)重要。

值得慶幸的是，針對(duì)RET變異的靶向藥物研究已有了重大的突破，這類患者即將有擁有專屬的“救命藥”。

在近日，Blueprint Medicines 公司公布了一項(xiàng)針對(duì)pralsetinib的I/II期研究（ARROW）最新結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示，在已接受過(guò)一線多靶點(diǎn)TKI抑制劑治療，療效可評(píng)估的RET突變甲狀腺髓樣癌患者中，pralsetinib表現(xiàn)出了令人振奮的抗腫瘤活性及持久的療效，客觀緩解率（ORR）達(dá)到60%，近98%患者腫瘤縮小，90%患者達(dá)到18個(gè)月緩解時(shí)間（中位緩解時(shí)間尚未達(dá)到）。在沒(méi)有前期治療的甲狀腺髓樣癌患者中，ORR高達(dá)74%，且所有患者腫瘤均有縮小。據(jù)悉，目前ARROW研究正在中國(guó)開(kāi)展關(guān)于RET突變甲狀腺髓樣癌、非小細(xì)胞肺癌和其它晚期實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)，并預(yù)計(jì)有望于今年在國(guó)內(nèi)遞交pralsetinib上市申請(qǐng)。

曾經(jīng)的不治之癥癌癥會(huì)隨著醫(yī)學(xué)科技的不斷進(jìn)步，醫(yī)療治療手段的快速發(fā)展，以及精準(zhǔn)靶向藥物等新一代治療方法的呈現(xiàn)，讓人類全面戰(zhàn)勝癌癥的那天不再遙不可及，為更多患者帶來(lái)生存的希望和曙光。

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7. Wells SA, et al. J Clin Oncol. 2012; 30: 134-141

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