胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)是一種罕見間葉源性腫瘤，預(yù)期發(fā)病率約為1-1.5/10萬人口，每年中國約有1.4萬-2.1萬新診斷患者1,2。GIST相比高發(fā)的肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌而言，患者人數(shù)少，在國內(nèi)的醫(yī)生和患者知曉率低，受關(guān)注程度低。另一方面，目前針對GIST的治療手段有限，標(biāo)準(zhǔn)化診斷的普及性也有很大提升空間。

2018年，國家五部門聯(lián)合發(fā)布了《第一批罕見病目錄》，共涉及121種疾病病種，這是中國首次官方定義罕見病，也是我國對于少數(shù)群體關(guān)注和關(guān)懷的重大突破。同年，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(CDE)發(fā)布《第一批臨床急需境外新藥名單》，40個(gè)臨床急需境外新藥進(jìn)入該名單。進(jìn)入罕見病目錄和臨床急需境外新藥名單藥物，在臨床審批方面將可能進(jìn)入‘綠色通道’，患者也可盡早獲益。

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院普通外科主任、胃腸外科主任，中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胃腸外科學(xué)組委員陶凱雄教授呼吁，“近年來，隨著醫(yī)保體系完善與醫(yī)療水平進(jìn)步，我們對GIST罕見病群體給予了更多關(guān)注。大部分GIST患者可從以伊馬替尼為代表的靶向藥物中顯著獲益。然而，攜帶PDGFRA外顯子18 D842V這種極為罕見突變的GIST對伊馬替尼等靶向藥物原發(fā)耐藥，急需有效療法。如果這類罕見突變的疾病病種能被納入未來的罕見病目錄，那么目前已有明確療效的精準(zhǔn)治療將能更早造福患者。”

據(jù)悉，《罕見病目錄制定工作程序》建議目錄更新時(shí)間原則上不短于2年，2020年可能迎來新一輪罕見病目錄更新。納入目錄的病種應(yīng)當(dāng)同時(shí)滿足四項(xiàng)條件，分別為：國際國內(nèi)有證據(jù)表明發(fā)病率或患病率較低;對患者和家庭危害較大;有明確診斷方法;有治療或干預(yù)手段、經(jīng)濟(jì)可負(fù)擔(dān)，或尚無有效治療或干預(yù)手段、但已納入國家科研專項(xiàng)。

PDGFRA外顯子18D842V突變從束手無策到迎來曙光

據(jù)陶凱雄教授介紹，GIST可發(fā)生于全消化道，最常見的部位是胃和小腸3，中位發(fā)病年齡約為60歲4。目前較為普遍認(rèn)為GIST的發(fā)生與KIT或PDGFRA基因的突變有關(guān)。在PDGFRA外顯子 18突變中，D842V的位點(diǎn)突變較為少見，約占GIST突變譜的5~6%，在中國每年發(fā)病人數(shù)約為1,200-1,800。

目前中國獲批的有效治療藥物中，沒有針對PDGFRA外顯子 18 D842V位點(diǎn)精準(zhǔn)治療藥物。包括伊馬替尼在內(nèi)的治療，對這部分患者而言療效極其有限，中位無進(jìn)展生存期僅約3個(gè)月，中位總生存期約12個(gè)月左右5。可以說這部分患者一旦患病，面臨著無藥可醫(yī)束手無策的絕望境地。如何讓這部分患者受惠于精準(zhǔn)治療，是醫(yī)學(xué)界要攻克的難題。

據(jù)陶凱雄教授介紹，在他過往的接診、治療及臨床研究過程中，攜帶PDGFRA外顯子 18 D842V的患者生存狀況和生存質(zhì)量不甚理想。國內(nèi)的一項(xiàng)研究表明D842V突變患者完整術(shù)后3年無復(fù)發(fā)生存率僅為51.9%，且D842V突變患者在接受伊馬替尼輔助治療后無復(fù)發(fā)率并未下降，進(jìn)展期患者伊馬替尼一線治療獲益率為0%6。因此，目前D842V突變型GIST患者，特別是晚期患者，治療過程中最大的困難是缺乏有效的治療手段。該類型患者一旦患病，往往會(huì)陸續(xù)嘗試多種治療方案，但通常難以控制腫瘤進(jìn)展，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，給家庭帶來極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)陶凱雄教授介紹，2018年曾接診過一位30余歲的男性GIST患者，完整切除術(shù)后病理證實(shí)為PDGFRA D842V突變。由于當(dāng)時(shí)暫無對該突變類型GIST的有效靶向藥物，術(shù)后未予以輔助治療，囑其定期復(fù)查。2019年患者復(fù)查發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移，先后嘗試達(dá)沙替尼靶向治療及介入栓塞術(shù)，但均未能控制腫瘤進(jìn)展，目前患者已不幸去世。

令人振奮的是，目前針對這類罕見突變，已經(jīng)有了新的精準(zhǔn)靶向治療手段。2020年1月，首款用于治療攜帶PDGFRA 外顯子18突變(包括 PDGFRA D842V)的晚期GIST成人患者的藥物avapritinib在美國獲FDA批準(zhǔn)上市。該藥曾被美國FDA授予突破性療法、孤兒藥認(rèn)定和快速審評(píng)藥物，并且被美國NCCN(美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò))臨床腫瘤實(shí)踐指南最新版作為2A類推薦用藥。“可以說avapritinib使GIST進(jìn)入精準(zhǔn)治療新紀(jì)元。” 陶凱雄教授表示，“PDGFRA外顯子 18 D842V突變的患者因此迎來了生機(jī)。”

同類首創(chuàng)靶向藥物獲批PDGFRA外顯子18D842V患者亟需用藥

2020年1月，在美國用于申請上市的NAVIGATOR試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，avapritinib在PDGFRA外顯子18突變患者中總緩解率為86%，中位緩解時(shí)間未達(dá)到。可以說較目前治療手段，avapritinib療效具有跨時(shí)代的意義。

在美國獲批3個(gè)月后，中國患者也迎來了好消息，國家藥品監(jiān)督管理局于2020年4月受理了avapritinib在中國新藥上市申請。目前在中國開展的橋接研究初步數(shù)據(jù)顯示，avapritinib在中國晚期GIST患者中的安全性及藥代動(dòng)力學(xué)特征數(shù)據(jù)均與全球研究數(shù)據(jù)一致，且耐受性良好。

“PDGFRA 外顯子18 D842V突變的GIST患者，在中國屬于極為少數(shù)和罕見患者群體。avapritinib目前已證明對這個(gè)位點(diǎn)突變患者療效明確，且符合納入罕見病目錄的病種條件。我們呼吁第二批罕見病目錄考慮將胃腸間質(zhì)瘤PDGFRA外顯子 18 D842V突變病種納入，加快藥物審批，讓患者能從這一精準(zhǔn)，高效的藥物中早日受惠。”

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