2020年ASCO大會雖然改為網絡在線舉行，但并沒有降低廣大醫務工作者學習交流醫學信息及新藥研發進展的熱情。中國生物醫藥公司作為全球新藥研發版圖中越來越重要的組成部分，在2020 ASCO大會上帶來了小分子靶向治療、免疫療法、ADC治療、細胞治療等領域的諸多令人印象深刻的進展。

基石藥業是近兩年在國內快速崛起的生物醫藥企業，不僅以自主研發+license in雙輪驅動的方式打造了富有競爭力的腫瘤藥物產品管線，還在創立不滿3年時間成功IPO，躋身于國內領先生物醫藥公司的隊伍。隨著產品臨床開發的穩步推進，基石藥業正處于從研發階段向商業階段升級轉型的關鍵時期，因此其管線中核心產品的臨床數據得到業內越來越多的關注。

基石藥業產品管線

來源：基石藥業

在此次2020 ASCO大會上，基石藥業及其合作伙伴分享了CS1001(PD-L1單抗)、avapritinib(KIT PDGFRA抑制劑)、pralsetinib(RET抑制劑)等3款處于后期階段新藥的關鍵臨床數據，讓大家對基石藥業產品的未來商業化前景有了更進一步的認知。

CS1001：一線治療晚期非小細胞肺癌III期結果值得期待

CS1001由基石自主研發，是基于美國Ligand公司授權引進的OmniRat®轉基因動物平臺發現的一種全人源全長抗PD-L1單克隆抗體，是一種最接近人體天然IgG4的單抗藥物，相比同類藥物具有免疫原性及相關毒性風險更低的安全性優勢。基石藥業在2020 ASCO大會上公布了CS1001-101研究的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)隊列Ib期研究的關鍵概念性驗證(POC)數據。

非鱗狀NSCLC隊列入組21例患者，截至2020年2月19日，有10例患者實現部分緩解(PR)，客觀緩解率(ORR)為47.6%，中位無進展生存期(mPFS)為6.5個月，中位應答持續時間(DoR)為8.7個月。

鱗狀NSCLC隊列入組20例患者，截至2020年2月19日，ORR達到了75%，中位PFS為8.4個月，中位DoR為6.4個月。

安全性方面，CS1001耐受性良好，未發生因CS1001治療相關不良事件導致患者退出的病例。截至2019年7月1日，非鱗狀NSCLC隊列藥物治療相關不良事件(TRAE)發生率為85.7%(18/21)，3級以上TRAE發生率28.6%(6/21)。免疫相關不良反應(irAE)發生率為23.8%(5/21)，均為2級，其中天門冬氨酸轉氨酶(AST)升高4例，丙氨酸轉氨酶(ALT)升高3例。鱗狀NSCLC患者隊列TRAE發生率90.0%(18/20)，3級以上TRAE發生率25%(5/20)。irAE發生率15%(3/20)，包括2級以下皮疹2例。

總體而言，CS1001在同時包含非鱗狀和鱗狀NSCLC的Ib期研究中顯示了出色的抗腫瘤活性和良好的安全性數據，特別是對于鱗狀NSCLC高達75% 的ORR幾乎是同類產品在I期階段的最好成績，也提示CS1001有望在樣本放大的III期研究中取得理想的療效數據。

基石藥業目前已經完成了CS1001聯合含鉑化療 vs 安慰劑聯合化療一線治療晚期 NSCLC的III期研究的患者招募，入組480例患者，預計會在幾個月后公布主要研究結果。這是中國首個同時涵蓋鱗狀NSCLC和非鱗NSCLC兩種亞型患者的PD-1/PD-L1一線療法III期臨床研究，結果值得期待。

肺癌在全球和中國均是發病率和死亡率最高的癌種，中國2018年大約有77萬新增肺癌病例，69萬肺癌死亡病例。肺癌向來都是腫瘤藥市場的必爭之地，一線療法更是肺癌市場競爭的制高點。NSCLC(占肺癌的85%)中非鱗狀占大約70%，鱗狀占大約30%。基石藥業若能在完成III期研究后同時提交涵蓋鱗狀和非鱗NSCLC的上市申請，必將會在市場中處于有利的競爭地位。

Pralsetinib：攻克 RET陽性實體瘤利器

Pralsetinib是Blueprint Medicines 公司開發的一款高選擇性RET(rearranged during transfection)單一靶點抑制劑。基石藥業在2018年6月與Blueprint Medicines達成合作，引進了pralsetinib的大中華區開發權益。此前，Blueprint Medicines已經向FDA和EMA提交了pralsetinib治療RET融合陽性的局部晚期或轉移性NSCLC的上市申請。基石藥業于2019年8月完成了pralsetinib全球I期研究的中國地區首例患者給藥，預計2020年 第三季度在中國提交上市申請。

RET是位于10號染色體上的一個原癌基因，其編碼的RET蛋白是一種存在于細胞膜上的受體酪氨酸激酶。當生長因子與RET的胞外區域結合后，就會觸發一系列細胞內的鏈式化學反應，引起細胞的分裂、成熟并發揮相應功能。RET融合陽性癌癥和RET突變陽性甲狀腺髓樣癌的腫瘤細胞分化和增殖高度依賴于RET蛋白的激活，這種依賴性通常也被稱為"致癌基因成癮"，因此RET陽性腫瘤對高選擇型的單靶點RET抑制劑非常敏感。RET基因融合在NSCLC患者中的發生率約為1%~2%，在甲狀腺乳頭狀癌(占所有甲狀腺癌的85%左右)中的發生率為10%~20%。RET基因突變在甲狀腺髓樣癌中的發生率為60%左右。

Blueprint Medicines此次在2020 ASCO大會上公布的pralsetinib最新數據來自臨床緩解可評估分析集，包括116例RET基因融合陽性NSCLC患者、11例RET基因融合陽性甲狀腺癌患者、12例其他腫瘤類型的RET基因融合陽性患者。

截至2019年11月18日，80例既往接受過含鉑化療的RET融合陽性NSCLC患者經pralsetinib治療的ORR為61%(95%CI：50-72)，其中2例PR在數據截至日時待確認但在隨后得到了確認。5%的患者實現了經確認的CR，14%的患者實現了靶病灶腫瘤的完全消退。26例未接受過系統治療的RET融合陽性患者經pralsetinib治療的ORR為73%(95%CI：52-88)，CR為12%。

對于9例基線時存在可評估腦轉移病灶的NSCLC患者，pralsetinib也顯示出了強勁而持久的顱內抗腫瘤活性。9例患者均出現了CNS轉移病灶縮小，顱內完全緩解的患者比例為33%(3/9),CNS出現緩解的患者未出現任何CNS進展事件，CNS緩解的中位 DOR尚未達到。截至數據截止日，存在可評估腦部轉移病灶的患者治療持續時間均長達12個月，基線時無CNS轉移的患者均未發現新的CNS轉移病灶。

總之，pralsetinib對RET融合陽性NSCLC患者中表現出了療效一致且優異的臨床抗腫瘤活性，無論患者是否曾經接受過治療，也無論患者的RET融合伴侶類型或是否已累及CNS。對于上述116例RET融合陽性NSCLC患者，實現緩解患者的中位DOR均未到達(95%CI：11個月~未達到)，DOR達到6個月的患者比例為86%。截至數據截止，已確認緩解的患者(包括所有CR的患者)有74%仍在治療中。

對于其它類型的RET融合陽性腫瘤患者，pralsetinib也均顯示出顯著的臨床活性。截至2020年2月13日，在11例RET融合陽性甲狀腺癌患者中(10例曾接受過全身治療)，經確認的ORR為91%(95%CI：59-100)，疾病控制率為100%(95%CI： 72-100)，有70%的緩解患者仍在接受治療，治療持續時間目前長達22個月。在之前接受過全身治療的12例其他RET融合陽性腫瘤患者中，研究者評估的ORR為50%(95%CI：21?79)，其中有1例PR待確認。在所有可評估的胰腺癌(n = 3)和膽管癌(n = 2)患者中均觀察到不同程度的緩解，這些類型的腫瘤通常預后較差。

安全性方面，截至2019年11月18日，共有354例患者參加了ARROW臨床試驗，并以400 mg每日1次的起始劑量接受pralsetinib治療。Pralsetinib的整體安全性結果與先前報告的數據結果一致。Pralsetinib在各瘤種中均顯示出了良好的耐受性，TRAE多數為1/2級。研究者報告的最常見(≥15%)TRAE包括AST升高、貧血、ALT升高、便秘、高血壓和中性粒細胞減少癥。研究者報告的≥5%的3級或以上TRAE包括高血壓、中性粒細胞減少癥和貧血。只有4%的患者因為TRAE終止了pralsetinib治療。

目前對于RET融合突變腫瘤的治療方案主要是使用多激酶抑制劑類藥物，比如卡博替尼、凡德他尼，由于靶向選擇性不高，療效非常有限且毒性較大。由以上數據可以發現，pralsetinib不僅可以為RET陽性實體瘤患者帶來強勁而穩定的療效，而且3級以上不良事件發生率低，生存獲益非常顯著。

Pralsetinib被FDA授予了治療經含鉑化療后進展的RET融合NSCLC以及需要系統治療且沒有可替代治療方案的RET突變陽性甲狀腺髓樣癌的突破性療法資格，獲批之后將為這類患者提供一個新的治療選擇。雖然RET基因融合陽性患者在NSCLC中的占比遠不如EGFR突變高，但肺癌人群的龐大基數和RET單一靶點抑制劑的確切臨床獲益決定了RET抑制劑良好的市場潛力。

Avapritinib：打破晚期胃腸道間質瘤患者無藥可用窘境

Avapritinib是由Blueprint Medicines 公司開發的一款KIT/PDGFRA抑制劑，基石藥業在2018年6月與Blueprint Medicines達成合作，引進了avapritinib的大中華區開發權益。2020年1月9日，avapritinib被FDA批準上市，用于治療攜帶PDGFRA18外顯子突變(包括最常見的D842V 位點突變)的不可手術或轉移性成人胃腸道間質瘤(GIST)患者。4月23日，基石藥業在中國大陸提交了avapritinib的上市申請，用于治療攜帶PDGFRA 外顯子18突變(包括D842V突變)的不可手術切除或轉移性GIST成人患者，以及四線治療不可手術切除或轉移性GIST成人患者。

FDA批準avapritinib主要基于NAVIGATOR研究的數據。此次2020 ASCO大會上，基石藥業公布的是avapritinib在中國GIST患者中開展的橋接試驗結果。這項開放標簽、多中心、I/II 期臨床研究入組的是既往接受過伊馬替尼和1種以上其他酪氨酸激酶抑制劑治療后出現進展或對標準治療不耐受或攜帶PDGFRAD842V突變的不可切除或轉移性GIST成人患者，主要評估avapritinib的安全性、藥代動力學特征和抗腫瘤療效。

截至2019年12月25日，有12例中國GIST患者完成I期劑量爬坡研究，初步結果顯示：

· 不可切除或轉移性晚期中國GIST患者對avapritinib 200mg和300mg具有良好的耐受性，未觀察到劑量限制性毒性。安全數據與之前公布的全球研究安全結果一致，無4-5級不良事件(AE)報告，無藥物相關的治療中止事件，最常見的3級TRAE為貧血(n=2);

· Avapritinib 吸收迅速，中位達峰時間 2.0-4.0小時，且在穩態下暴露量隨劑量成比例增加。avapritinib的平均半衰期為42.2-44.4小時，支持每日一次給藥;

· Avapritinib在攜帶PDGFRA D842V 突變的中國GIST患者中初步顯示出了良好的抗腫瘤活性。截至2019年12月25日，3例攜帶D842V突變的患者中有2例實現了部分緩解，另外1例疾病穩定。

以上研究數據初步證明avapritinib對攜帶 PDGFRA D842V 突變的中國患者具有明顯的抗腫瘤活性，支持在中國GIST患者中進一步開展avapritinib的臨床研究。基石藥業也基于avapritinib在中國患者橋接試驗中的安全性特征和 NAVIGATOR 研究的劑量選擇結果，最終確定將每日給藥一次，每次給藥300mg作為中國患者II期臨床研究的推薦劑量方案。

GIST是一種罕見腫瘤，美國每年約5000例新確診患者，中國每年約有3萬例新確診患者。GIST患者中大約80%存在KIT基因突變，大約8%存在PDGFRA D842V突變。中國GIST患者對當前上市的靶向療法均不敏感，缺少有效治療藥物，avapritinib是FDA批準的首個針對GIST 患者PDGFRA外顯子18突變的精準靶向治療藥物，也有望成為中國GIST患者的一種治療新選擇。特別是對于接受過3線以上治療的GIST患者，更是面臨無藥可用的局面。這類患者疾病進展快，生存期短，臨床需求未得到滿足，avapritinib將幫助打破這種臨床治療窘境。

結語

從實驗室走向市場，雄厚的研發實力和強大的商業化能力缺一不可。2019年8月，基石藥業全球研發總部及生產基地在蘇州工業園區正式落戶，設計產能為生物制藥26000L、小分子化學藥10億片的規模，目前項目已經開工。同時，基石藥業已經快速組建了一支商業化團隊，核心人員陣容強大，未來隨著產品的加速上市，商業化能力也將得到快速升級。

此外，基石藥業還在不斷探索更多的戰略合作，以實現藥物在中國市場的價值最大化。與一些企業的外部合作、商業開發屢遭障礙不同，基石藥業通過打造"合作產品+自有產品"雙輪驅動的模式，為全面商業化奠定了堅實基礎。

成功的商業化也離不開資本的支持，公司2019年在香港的IPO在當時的資本市場環境中創下多項紀錄，募集資金也成功推動了基石藥業業務能力的提升，將基石藥業帶上了一條快速發展的道路。

2020年將是基石藥業加速商業化轉型，成為領先的腫瘤精準免疫治療公司厚積薄發的一年，讓我們拭目以待!

免責聲明：市場有風險，選擇需謹慎!此文僅供參考，不作買賣依據。

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