近日，超過20個省份公布了第八批集采落地的相關(guān)進(jìn)展，山東、江西、河南、河北等地已明確執(zhí)行時間。

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各地“啟動日期”略有差異。山東醫(yī)保局在相關(guān)通知中表明，第八批集采中選結(jié)果將從7月10日起在全省執(zhí)行，甘肅醫(yī)保局則將執(zhí)行日期定為7月15日，西藏、河北、河南等地執(zhí)行時間則為7月1日。

第八批集采涵蓋抗感染、心腦血管疾病、抗過敏、精神疾病等常見病、慢性病用藥，尤其是首次納入了肝素類產(chǎn)品，極大地提高了臨床用藥的覆蓋率。

2023年Q1，TOP5肝素類藥企營收接近50億元，弗若斯特沙利文相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，2021年全球肝素制劑市場規(guī)模約為52.68美元，其中低分子肝素制劑市場規(guī)模為46.8億美元，占比超過90%。預(yù)計全球肝素制劑市場將以6%的年復(fù)合增速增長，2024年將達(dá)66.4億美元。

除了即將落地的集采政策，還有哪些因素會對這一市場格局產(chǎn)生影響？

國產(chǎn)替代是長期趨勢

從此前第八批集采公布的結(jié)果來看，目前市場銷售額最高的依諾肝素最后有九家企業(yè)中選，此前占據(jù)最大市場份額的廠家賽諾菲落選，那曲肝素有四家企業(yè)入選，“老大哥”棄票后，東營天東制藥、天津紅日、山東新時代等行業(yè)新秀則通過集采開始踴躍占領(lǐng)市場。

在不久前召開的透明質(zhì)酸產(chǎn)業(yè)大會現(xiàn)場，國家藥品監(jiān)督管理局南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所數(shù)據(jù)中心譚敏簡單闡述了當(dāng)下肝素產(chǎn)業(yè)鏈在國內(nèi)的基本格局。譚敏指出，肝素類制劑通用名比較多，包括肝素鈉（鈣）、低分子肝素鈉（鈣）、依諾肝素鈉、那曲肝素鈣、達(dá)肝素鈉等，這類制劑國產(chǎn)有效批文是158個，進(jìn)口批文數(shù)量33個，主要集中在低分子量肝素領(lǐng)域。值得注意的是，肝素類制劑進(jìn)口廠家只有6家，國產(chǎn)企業(yè)則超過了50家，從數(shù)量上來看，國產(chǎn)廠家數(shù)量是進(jìn)口廠家的10倍左右。

據(jù)譚敏介紹，目前肝素類進(jìn)口廠家所占市場份額約在27%左右，國產(chǎn)廠家所占市場約為73%，不難發(fā)現(xiàn)，目前肝素類市場國產(chǎn)替代進(jìn)程較快，外資企業(yè)市場份額逐漸減少。

集采同樣是改變肝素類產(chǎn)品市場格局的催化劑。從目前肝素類市場渠道分布情況來看，當(dāng)下肝素類藥物的使用場景還是集中在城市公立醫(yī)院，約占整體市場的68%左右，縣級公立醫(yī)院所占市場份額接近30%，而基層醫(yī)療機構(gòu)則使用量非常少，尤其是城市社區(qū)醫(yī)院，基本沒有。

市場競爭格局逐步變化外，肝素類藥品的競爭還受到哪些因素影響？

20世紀(jì)90年代，全球肝素產(chǎn)品龍頭賽諾菲專利到期，國內(nèi)最早一批肝素產(chǎn)品從原料走向制劑，借助于價格優(yōu)勢，近年來國內(nèi)肝素制劑在海外市場不斷擴張。

清華大學(xué)深圳國際研究生院生物醫(yī)藥與健康工程研究院常務(wù)副院長邢新會教授表示，中國的肝素產(chǎn)業(yè)當(dāng)下仍然面臨產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型與升級的需求，一方面是如何助推產(chǎn)業(yè)綠色生產(chǎn)，另一方面要注重創(chuàng)造和發(fā)現(xiàn)肝素新的功能。

肝素產(chǎn)業(yè)未來轉(zhuǎn)型和升級下一步要往哪走？華熙生物首席科學(xué)家郭學(xué)平表示：肝素有動物源提取肝素、全化學(xué)法合成肝素、生物合成等不同生產(chǎn)方法，而前兩者分別存在供應(yīng)鏈脆弱、質(zhì)量難控以及產(chǎn)率低價格昂貴等問題。目前，華熙生物研發(fā)生物合成法生產(chǎn)肝素，降本增效，可以改變藥物原料完全依賴動物來源這一現(xiàn)狀，并通過創(chuàng)新技術(shù)助力合成酶系迭代升級，一步法合成肝素、逐步實現(xiàn)規(guī)模化制備以及助力新藥物的開發(fā)。

近一百多年以來，在抗血栓、抗凝血方面，臨床迄今為止沒有任何藥物可以代替肝素的作用。此外，肝素類藥物還被用于很多其他治療途徑，例如治療小兒過敏性支氣管哮喘、腎病綜合征、靜脈栓塞、急性冠脈綜合癥、心房顫動、心血管手術(shù)、血液透析等，是非常重要的“救命藥”。

值得注意的是，隨著肝素行業(yè)在臨床用藥市場所占比重越來越高，它需要解決的問題也不斷地出現(xiàn)，國內(nèi)外對其生產(chǎn)質(zhì)量管理也提出了更高的要求。

“救命藥”的監(jiān)管真空地區(qū)

作為糖類藥物的三大代表之一，肝素產(chǎn)業(yè)鏈上游的規(guī)范監(jiān)管一直被行業(yè)從業(yè)者和行業(yè)專家多次提及。

肝素類產(chǎn)品包羅萬象，從產(chǎn)品的不同形式來分類，有粗品肝素、肝素原料藥、肝素制劑以及低分子肝素制劑等。其中，從健康生豬的豬小腸黏膜提取、未經(jīng)過進(jìn)一步加工處理成為肝素原料藥的產(chǎn)品便是粗品肝素，粗品肝素作為肝素類藥物的基礎(chǔ)材料（或中間體形式）進(jìn)一步加工提純可以得到肝素原料藥等產(chǎn)品，肝素原料藥可直接用于制成肝素制劑，或進(jìn)一步加工制為低分子量肝素原料藥，最終制成低分子肝素制劑。

這一從畜牧業(yè)向食品、藥品延伸的產(chǎn)業(yè)格局分布，也在一定意義上造就了粗品肝素“三不管”的監(jiān)管真空地帶。

如果從肝素產(chǎn)業(yè)價值鏈來看，粗品肝素是其中附加價值最低的產(chǎn)品，其次為肝素原料藥，產(chǎn)品附加值最高的則為肝素制劑，尤其是低分子肝素制劑。

因為我國生豬宰殺量大，勞動力低廉，因此長期以來占據(jù)全球肝素原料藥出口份額的半壁江山。無論是肝素類藥品的生產(chǎn)端還是使用端，中國都是無法忽視的重要市場。

山東大學(xué)藥學(xué)院生化與生物技術(shù)藥物研究所所長王鳳山教授對《華夏時報》記者表示，行業(yè)發(fā)展初期，國內(nèi)粗品肝素有一大部分是在肉聯(lián)廠里生產(chǎn)，肉聯(lián)廠內(nèi)或旁邊建生化制藥廠，一根豬小腸處理一下，腸衣用來灌制香腸，制備腸衣時刮去的腸黏膜用來提取粗品肝素，不同生產(chǎn)工藝、不同生產(chǎn)廠家，甚至同一生產(chǎn)廠家不同批次的粗品肝素質(zhì)量往往也不一致，這會給肝素原料藥及其衍生產(chǎn)品如低分子肝素的生產(chǎn)和質(zhì)量帶來直接的影響。

肝素類藥品在整個生產(chǎn)鏈條上，只有到了原料藥這個環(huán)節(jié)藥監(jiān)局才開始監(jiān)管。而粗品肝素因為既不是藥品，也不是食品，所以相對來說是監(jiān)管真空地帶。此前美國、歐盟都曾爆發(fā)過涉及肝素領(lǐng)域的大型藥害不良事件，背后原因直指原材料控制領(lǐng)域。

2022年11月，中國生化制藥工業(yè)協(xié)會（簡稱“中生藥協(xié)”）組織專家和企業(yè)起草了《粗品肝素生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》（下稱“指南”）作為團體標(biāo)準(zhǔn)，在此次透明質(zhì)酸產(chǎn)業(yè)大會上，這份《指南》同樣被多次提及。

從內(nèi)容來看，《指南》大概涉及4個方面，包括規(guī)定和統(tǒng)一了粗品肝素的術(shù)語及定義，明確了粗品肝素生產(chǎn)質(zhì)量管理一般要求，強調(diào)了粗品肝素生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)履行質(zhì)量管理主體責(zé)任，同時也根據(jù)肝素類制劑及肝素原料藥質(zhì)量期望科學(xué)制定了粗品肝素和其生產(chǎn)原料豬小腸的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

中生藥協(xié)常務(wù)副會長兼秘書長胡文言對《華夏時報》記者表示，粗品肝素決定了下游原料藥及制劑的質(zhì)量，必須從豬小腸采集起始環(huán)節(jié)開始規(guī)范，當(dāng)然也包括采集加工廠房設(shè)施設(shè)備、粗品加工生產(chǎn)工藝、工藝中間體控制等。粗品肝素工藝鏈的有效管理對肝素原料及制劑的安全性、有效性和質(zhì)量可控性具有十分重要的意義。

國內(nèi)粗品肝素經(jīng)歷了從小作坊式生產(chǎn)到規(guī)模化集中生產(chǎn)的過程。胡文言強調(diào)，《指南》行業(yè)認(rèn)可度高，發(fā)布后有利于行業(yè)優(yōu)勝劣汰，如達(dá)不到《指南》要求的生產(chǎn)企業(yè)要么改進(jìn)，要么只能面對逐步失去市場的局面。

在從源頭把控肝素類藥物原材料的生產(chǎn)質(zhì)量管理后，國內(nèi)肝素類藥物能否從跟跑躍升為領(lǐng)跑位置，值得期待。

（文章來源：華夏時報）

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