今日閱讀一篇文獻，《Efficacy and Safety of Drug-Eluting Bead TACE in the Treatment of Primary or Secondary Liver Cancer》

【資料圖】

《D-TACE治療原發性或繼發性肝癌的療效和安全性》

背景 ：藥物洗脫珠經動脈化療栓塞(DEB-TACE)已被用于肝臟惡性腫瘤。我們的目的是評估DEB-TACE治療原發性或繼發性肝癌的有效性和安全性。

方法 ：我們回顧性評估了2016年9月至2019年2月期間59例肝臟惡性腫瘤患者，包括41例原發性肝癌患者和18例繼發性肝癌患者。所有患者均接受DEB-TACE治療。采用mRECIST評估客觀緩解率(ORR)和疾病控制率(DCR)。疼痛采用數字評定量表(NRS)進行評估，0分代表無疼痛，10分代表無法忍受。不良反應按照不良事件通用術語標準4.0 (CTCAE4.0)進行評估。

結果 ：原發性肝癌亞組中，完全緩解3例(7.32%)，部分緩解13例(31.71%)，病情穩定21例(51.22%)，病情進展4例(9.76%);ORR為39.02%，DCR為90.24%。在繼發性肝癌亞組中，完全緩解0例(0%)，部分緩解6例(33.33%)，病情穩定11例(61.11%)，病情進展1例(5.56%);ORR為33.33%，DCR為94.44%。在原發性和繼發性肝癌的療效比較中，我們沒有發現任何差異(P 0.612)。 原發性肝癌的1年生存率為70.73%，繼發性肝癌為61.11%。 兩組間比較差異無統計學意義(P < 0.52)。

對于CR或PR患者，沒有任何因素可以預測DEB-TACE的療效。最常見的治療相關不良反應是短期肝功能障礙。癥狀為發熱(20.34%)、腹痛(16.95%)、嘔吐(5.08%)，治療后不良反應全部緩解。

結論 ：DEB-TACE在原發性或繼發性肝癌的治療中具有良好的效果。治療相關的不良反應是可以容忍的。

背景

肝細胞癌(HCC)的發病率和死亡率在全球范圍內呈上升趨勢。早期肝癌的5年生存率大于70%。然而，晚期HCC的中位總生存期(mOS)為1 - 1.5年。雖然酪氨酸激酶抑制劑和免疫檢查點抑制劑可增加晚期或不可切除HCC的生存率，但局部治療仍然是晚期或不可切除HCC患者的基本治療方法。經動脈治療是治療晚期或不可切除HCC的重要工具之一，包括單純栓塞、化療栓塞和放射栓塞。

化療栓塞被認為是最常用的方法，包括傳統的經動脈化療栓塞(c-TACE)和藥物洗脫顆粒化療栓塞(DEB-TACE)。然而，哪一個更好是有爭議的。

肝轉移是惡性腫瘤最常見的部位之一;結直腸癌(CRC)肝轉移、胃癌(GC)肝轉移集中于系統治療和轉化治療。

然而，經導管直接和經皮局部治療已發展成為不可切除轉移性疾病的主要治療方式。這些局部治療增加了腫瘤反應，改善了多種轉移性疾病的無病生存期(DFS)和總生存期（OS）。DEB-TACE被認為是標準治療方案失敗的肝轉移患者的基本方法之一。一項研究得出結論，在腫瘤反應、無進展生存期(PFS)和總生存期（OS）方面，瑞戈非尼聯合DEB-TACE優于瑞戈非尼單藥治療。DEB-TACE和c-TACE治療胃癌肝轉移具有安全性、可行性和短期療效。

本研究旨在探討DEB-TACE治療原發性或繼發性肝癌的有效性和安全性，以驗證DEB-TACE在肝臟惡性腫瘤中的應用，為今后的臨床治療提供依據。

方法

2.1. 一般信息。 我們評估了2016年9月至2019年2月南昌大學第二附屬醫院無法接受根治性手術或移植的肝臟惡性腫瘤患者的預后。對59例肝臟惡性腫瘤 (41例原發性肝癌，18例繼發性肝癌) 進行了評價。

本研究的納入標準為[1]病理或影像學證實的原發性肝癌;放射學應根據美國肝病研究協會(AASLD)的標準。病理證實繼發性肝癌;[2]年齡在18至80歲之間;[3]東部腫瘤合作組(ECOG)身體狀態評分限制在0-2;[4] Child-Pugh分數應為A或B;[5]已簽署知情同意書。

排除標準包括[1]嚴重肝腎功能不全及嚴重基礎疾病;[2]不能糾正的凝血功能障礙;[3]門靜脈主干癌血栓完全梗阻，無側枝循環代償;[4]肝動靜脈瘺;[5]預期壽命低于3個月;[6]腫瘤體積不應超過肝臟體積的70%。[7]基線病變不能通過實體瘤改良反應評價標準(mRECIST)來衡量。本研究經南昌大學第二附屬醫院倫理委員會批準。

2.2. 治療。 載藥微球的使用方法為:將0.9%氯化鈉溶液用20 ml注射器加入到Callispheres(直徑100-300 μm，蘇州恒瑞加利盛生物醫藥科技有限公司，中國蘇州)瓶中，向上豎立注射器直至微球沉淀，將上清完全排出。用5ml注射器溶解化療藥物，然后用三通將其與裝有微球的20ml注射器連接。將化療藥物與微球混合在20ml注射器中，每5分鐘搖一次20ml注射器。微球對化療藥物吸附30分鐘后，最終溶液與造影劑1:1混合使用。

藥物洗脫頭TACE的治療過程如下:栓塞介入的所有程序均在數字減影血管造影(DSA)機上進行(Allura Xper FD20, Philips，荷蘭)。Seldinger技術行股動脈穿刺。5F RH導管或Yashiro導管及2.8F微導管超選至腫瘤供血動脈，裝入100 ~ 300 μm的化療藥物CalliSpheres緩慢注入腫瘤供血動脈。采用脈沖注射，注射速度1 ~ 2 ml/min;最后達到腫瘤血液供應的完全栓塞。

2.3. 評估。 治療兩個月后通過計算機斷層掃描對患者進行評估。并根據mRECIST進行療效評價。客觀緩解率(ORR)定義為患者治療結果達到完全緩解(CR)或部分緩解(PR)的百分比。疾病控制率(DCR)定義為CR、PR或病情穩定(SD)患者的比例。治療效果由我院放射科獨立評估。

此外，我們每兩個月進行一次隨訪。OS定義為肝癌患者在12個月的隨訪期間開始接受DEB-TACE治療的時間長度。記錄干預期間和治療后的不良反應，并記錄一般情況和實驗室結果。采用數值評定量表(NRS)對疼痛進行評估，0表示無疼痛，10表示無法忍受。

不良反應按照不良事件通用術語標準4.0 (CTCAE4.0)進行評估。

2.4. 統計分析。 我們使用SPSS 23.0對統計數據進行處理和分析。我們做了變量正態性檢驗。非參數檢驗用于非正態分布或方差不均勻的值。當變量滿足正態分布時，采用t檢驗。采用卡方檢驗或Fisher精確計數法進行統計分析。我們采用log-rank法對生存曲線進行統計檢驗。P < 0.05為差異有統計學意義。

結果

3.1. 患者特點。 本研究共納入59例肝臟惡性腫瘤患者，其中原發性肝癌41例，繼發性肝癌18例(胃癌肝轉移5例，結直腸癌肝轉移8例，其他部分源性肝癌肝轉移5例)。患者的特征如表1和表2所示，包括年齡、性別、肝炎史、酒精史、門靜脈血栓形成、肝功能。

3.2療效 。

原發性肝癌亞組CR 3例(7.32%)，PR 13例(31.71%)，SD 21例(51.22%)，PD 4例(9.76%);ORR為39.02%，DCR為90.24%。繼發性肝癌亞組CR 0例(0%)，PR 6例(33.33%)，SD 11例(61.11%)，PD 1例(5.56%);ORR為33.33%，DCR為94.44%。結果如圖1和表3所示。

此外，在比較原發性和繼發性肝癌的療效時，我們沒有發現任何差異(P < 0.612，圖2)。

圖2.DEB-TACE治療原發性肝癌與繼發性肝癌的療效比較

中位隨訪12個月后未達到最大限度。原發性肝癌的1年生存率為70.73%，繼發性肝癌為61.11%。

兩組間無顯著性差異(P < 0.52，圖3)。

圖3.DEB-TACE治療原發性肝癌和繼發性肝癌患者的總生存期。PLC:原發性肝癌;SLC:繼發性肝癌

3.3. 反應相關因素的單因素分析 。對于CR或PR患者，我們試圖獲得預測DEB-TACE療效的因素。在單因素分析中，性別、腫瘤直徑、消融史、TKI或c-TACE史的有效性無顯著差異(P >0.05)。結果如表4所示。

3.4. 安全 。在實驗室檢測方面，谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)和總膽紅素(TB)在治療1周后升高(P < 0.007、P < 0.128、P < 0.001)，但在deba - tace治療1-3個月后均恢復到治療前水平(P < 0.282、P < 0.703、P < 0.451)。原發性肝癌患者治療前后甲胎蛋白(AFP)差異無統計學意義(P < 0.295)。干預后，癌胚抗原(CEA)和CA-199均無明顯變化(P < 0.971, P < 0.264)。

最常見的治療相關不良反應為發熱(20.34%)、腹痛(16.95%)和嘔吐(5.08%);所有患者治療后均得到緩解。

討論

對于不可切除的HCC, TACE是一種姑息性選擇。化療藥物被碘油乳化后輸送到肝動脈。

DEB-TACE采用藥物洗脫栓塞微球并輸送到靶動脈。在考慮不可切除HCC的更好選擇時，c-TACE和DEB-TACE存在爭議。

最近一項包含30項研究的薈萃分析比較了c-TACE和DEB-TACE，得出結論:在考慮完全緩解率、疾病控制率和3年生存率時，DEB-TACE患者可能獲得更好的結果。c-TACE與DEB-TACE的安全性無顯著差異。

一項研究評估了TACE在乙型肝炎相關HCC中的預后因素，并得出結論:DEB-TACE對于上述患者是一個獨立的更好的因素。此外，中國專家共識表明，DEB-TACE在HCC中具有更有利的緩解率和更長的生存時間。除c-TACE和DEB-TACE外，經動脈放射栓塞(TARE)也被認為是治療中晚期HCC的有效方法。綜上所述，DEB-TACE對于HCC患者是一個很有希望的選擇

迄今為止，至少有五種類型的商用DEB已經開發出來，包括DC Bead, HepaSphere, Tandem, Lifepearl和CalliSphere。阿霉素被認為是肝癌DEB-TACE治療的標準化療藥物。

一項研究比較了HepaSpheres和CalliSpheres在HCC中的差異，發現CalliSpheres TACE短期療效優于CalliSpheres TACE，長期療效相似。而且其安全性與HepaSpheres相同。

我們將CalliSpheres作為原發性肝癌和繼發性肝癌的藥物洗脫栓塞微球;原發性肝癌亞組CR 3例(7.32%)，PR 13例(31.71%)，SD 21例(51.22%)，PD 4例(9.76%);ORR為39.02%，DCR為90.24%。結果與meta分析的研究結論一致。原發性肝癌的1年生存率為70.73%，這可能與選擇腫瘤數量有限的患者有關。calispheres聯合DEB- tace治療不同DEB的HCC患者的療效與其他研究相當。

轉移性肝癌亞組中，CR 0例(0%)，PR 6例(33.33%)，SD 11例(61.11%)，PD 1例(5.56%);ORR為33.33%，DCR為94.44%。一項研究收集了42例結直腸癌肝轉移(CRLM)患者，這些患者使用伊立替康洗脫珠TACE (DEBIRI-TACE)治療。結果還顯示ORR和OS較高，無3級或4級不良事件。

另一項研究探討了DEBIRI-TACE聯合動脈輸注奧沙利鉑+雷曲塞的療效，發現1個月的ORR可達78.3%。DEB-TACE在胃癌肝轉移患者中的療效也得到了證實。DEB-TACE引起的嘔吐和惡心發生率較低。但發燒率高于c-TACE。

我們還評價了負載多柔比星的DEB-TACE治療不可切除肝內膽管癌(ICC)的有效性和安全性。88例不可切除的ICC患者使用CalliSpheres微球治療。ORR為65.9%，不良事件可耐受。系統分析納入23個研究隊列和1091例患者，發現c-TACE和DEB-TACE的ORR分別為29.4%和51.2%。一項初步研究納入了14例39例肝轉移患者，他們接受了DEB-TACE治療，結果顯示3個月時的ORR為71.4%。

這些結果表明ORR高于我們的研究，其原因可能與我們研究中選擇的轉移性肝癌患者大多接受了一線或二線以上的化療有關，盡管我們需要更多的患者來證實。然而，以往的研究和我們的研究結果都表明了DEB-TACE治療繼發性肝癌的有效性。

至于DEB-TACE的并發癥，肝膿腫被認為是術后的嚴重并發癥;回顧性分析顯示，肝膿腫發生率為8.76% /例DEB-TACE患者。最大腫瘤直徑較大、一級動脈閉塞、近期全身化療可能與肝膿腫形成有關。

有研究試圖選擇DEB-TACE的最佳粒徑，發現 中型(300 - 500 μm)的CalliSpheres微球與小尺寸(100 - 300 μm)的CalliSpheres微球相比，ORR相似，但三級肝毒性和肝膿腫較少 。其他常見的不良事件包括惡心/嘔吐、腹痛和肝轉氨酶的短暫升高。

在我們的研究中，ALT、AST和TB在治療后1周升高，但在DEB-TACE治療后1-3個月均恢復到治療前水平。最常見的治療相關不良反應為發熱(20.34%)、疼痛(16.95%)和嘔吐(5.08%);所有患者治療后均得到緩解。本研究未見肝膿腫。常見不良反應與以往研究相似，但未見肝膿腫，可能與腫瘤直徑較小有關，本研究采用預防性抗生素治療。

當我們考慮與療效相關的因素時，性別、腫瘤直徑、消融史、TKI或c-TACE史在我們的研究中沒有顯示出對DEB-TACE的反應之間的任何關系。在先前的研究中，接受DEB-TACE治療的患者的cTACE治療史顯示出獨立因素;在有c-TACE病史的患者中，DEB-TACE的ORR、PFS和OS均高于c-TACE。

另一項研究納入81例經DEB-TACE治療的晚期HCC患者，發現與ORR、PFS、OS相比，100-300 μm組患者數量高于300-500 μm組，但并發癥相似。一篇綜述建議根據經驗選擇小尺寸DEB，但存在門靜脈血栓形成和肝內分流是小尺寸DEB的禁忌癥。

一項研究表明，在考慮結腸直腸癌肝轉移的局部治療時， 淋巴細胞與單核細胞比率(LMR)和腫瘤大小是OS的預測因素 。LMR大于3.96%者的生存期和復發時間明顯長于低于3.96%者。

然而，另一項有趣的研究表明，與預處理值相比，>46%的AST和>52%的ALT升高與ORR顯著相關。

在我們的研究中，與DEB-TACE治療肝癌療效相關的因素可能與有限的病例招募有關。

然而，我們的研究也有局限性;DEB-TACE聯合其他治療工具似乎優于DEB-TACE單藥治療。

一項回顧性傾向評分匹配研究招募了174例HCC患者，分類為DEB-TACE +阿帕替尼(d -阿帕替尼)和c-TACE+阿帕替尼 (c-阿帕替尼)。

經傾向評分匹配分析，與OS和PFS相比，d -阿帕替尼的療效更好。在治療反應、PFS和OS方面，瑞非尼聯合DEB-TACE優于瑞非尼單藥治療。

回顧性研究評價DEB - TACE聯合奧沙利鉑加氟尿嘧啶和亞葉酸鈣(FOLFOX)為基礎的肝動脈灌注化療(D-TACE-HAIC)治療不可切除HCC患者的療效。

接受D-TACE-HAIC治療的患者比接受DEB-TACE治療的患者有更長的OS(中位數，19.0個月對14.0個月)。然而，兩組的安全性數據相似。

肝癌患者經DEB-TACE聯合微波消融(MWA)治療，其ORR和DCR均高于單純MWA治療。在未來，我們將嘗試探索聯合治療肝癌。

此外，在考慮新穎性時，我們的研究也存在局限性;例如，最近有兩項研究證實了CalliSpheres DEB-TACE治療HCC的有效性和安全性，結果與我們的研究結果相當。此外，我們的研究案例有限，未來還需要進一步完善

結論

綜上所述，DEB-TACE治療原發性肝癌和繼發性肝癌均有效，并發癥可耐受。沒有因素與DEB-TACE的療效相關。為了獲得更高的緩解率和更長的生存期，應探索將DEB - TACE與其他治療工具聯合使用。

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